In 1947 arriveert John Nash bij de Princeton University. Nash maakt deel uit van de prestigieuze Carnegie Scholarship voor wiskunde, samen met Martin Hansen . Bij een receptie ontmoet hij een andere veelbelovende wis- en scheikunde studenten, Richard Sol , Ainsley (Jason Gray-Stanford) en Bender . Ook ontmoet hij zijn kamergenoot Charles Herman , en een ongewone vriendschap begint.
Nash komt onder druk om te publiceren, voor de afdelingsleider en zijn concurrentie met Hansen. Hij weigert echter te publiceren, totdat hij een uniek idee heeft gevonden. Zijn inspiratie komt wanneer hij en zijn medestudenten discussiëren over de toenadering van meisjes bij de bar. Hansen citeert Adam Smith en pleit dat het "iedereen voor zichzelf" is. Nash beweert echter dat een gezamenlijke aanpak zou leiden tot betere kansen. Dit leidt tot een nieuw concept van governing dynamics. Nash ontwikkelt dit concept en publiceert het. Als resultaat van deze publicatie wordt hem een afspraak aangeboden bij de MIT, waar Sol en Bender hem bij vergezellen.
Enkele jaren later is Nash uitgenodigd bij het Pentagon om gecodeerde berichten van de vijand te ontcijferen. Nash is in staat om de code mentaal te ontraadselen, tot verbazing van andere code-analytici. Hij beschouwt zijn vaste taken op het MIT als oninteressant en onder zijn niveau, en is blij dat hem een nieuwe opdracht is gegeven door de mysterieuze William Parcher van de United States Department of Defense, om magazines en kranten te onderzoeken op patronen. Hierdoor zou hij een plan van de Sovjet-Unie kunnen dwarsbomen. Nash wordt steeds meer geobsedeerd door het zoeken naar verborgen patronen en gelooft dat hij wordt gevolgd wanneer hij zijn resultaten bij een geheime brievenbus achterlaat.
Ondertussen vraagt een student, Alicia Larde hem uit voor een diner, en ze worden verliefd op elkaar. Bij een bezoek aan Princeton ontmoet Nash zijn voormalige kamernoot Charles, samen met Charles' jongere nichtje Marcee . Met de aanmoediging van Charles vraagt Nash Alicia ten huwelijk en ze trouwen.
Nash begint te vrezen voor zijn leven na een schietpartij tussen Parcher en agenten van de Sovjet-Unie, waarbij hij betrokken was. Hij meldt Parcher dat hij niet langer wil helpen bij de speciale opdracht. Parcher weet Nash echter te chanteren, waardoor er geen andere keuze is. Tijdens een lezing bij de Harvard University probeert Nash te vluchten voor zogenaamde buitenlandse agenten. Bij zijn vlucht wordt hij tegengehouden, verdoofd en komt terecht in een psychiatrische inrichting. Nash is ervan overtuigd dat de inrichting wordt beheerd door de Sovjet-Unie en dat er geprobeerd wordt om informatie los te krijgen.
Dr. Rosen , de dokter van Nash, vertelt Alicia dat hij schizofrenie heeft en dat Charles, Marcee en Parcher alleen bestaan in zijn verbeelding. Alicia onderzoekt de bewering en confronteert Nash uiteindelijk met de ongeopende documenten die hij had afgeleverd in de geheime brievenbus. Nash krijgt een insuline shock therapie en wordt uiteindelijk vrijgelaten. Gefrustreerd door de effecten van de vele medicijnen stopt hij met het nemen van de pillen en komen de verbeeldingen terug.
Na een incident waarbij Nash zijn zoon bijna liet verdrinken en Alicia en de baby op de grond sloeg, vlucht zijn vrouw samen met het kind. Nash weet echter te voorkomen dat zijn vrouw vlucht, door voor de auto te springen. Hij vertelt Alicia dat 'ze nooit oud wordt', verwijzend naar Marcee, die sinds het begin van de verbeeldingen nooit veranderd is. Nash accepteert hierdoor eindelijk dat Parcher, Marcee en Charles deel uitmaken van zijn hallucinaties. Hoewel Dr. Rosen dit wel adviseerde, besluit Nash niet opnieuw te beginnen met de behandeling, met de overtuiging dat hij de symptomen op een andere manier kan bestrijden en accepteren. Alicia besluit te blijven en hem hierin te steunen.
Nash gaat na enige tijd naar zijn oude vriend en rivaal, Martin Hansen, nu het hoofd van de wiskundeafdeling van Princeton. Hansen geeft hem de toestemming om in de bibliotheek te werken en deel te nemen aan lessen. Jaren gaan voorbij en Nash leert zijn hallucinaties te negeren. Uiteindelijk gaat hij zelfs weer les geven.
In 1994 wint Nash de Nobelprijs voor de Economie voor zijn revolutionaire werk aan de speltheorie. De film eindigt als Nash en Alicia de zaal in Stockholm verlaten; Nash ziet Charles, Marcee en Parcher naar hem kijken.
